Svolta nelle complicazioni trombotiche legate alla vaccinazione contro la SARS-CoV-2 posted on 27-03-2021

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La facoltà di Medicina di Greifswald riporta una svolta nelle complicazioni trombotiche legate alla vaccinazione contro la SARS-CoV-2

 
Recentemente un team scientifico della facoltà di medicina di Griefswald, Germania, ha fatto una importante scoperta sul meccanismo d’azione, sulla diagnosi e sulla terapia di rari e gravi eventi trombotici con piastrinopenia insorti dopo il vaccino AstraZeneca anti COVID-19. Data la sua importanza per gli operatori sanitari riportiamo la traduzione italiana delle recenti news e FAQ in inglese apparse sul sito della facoltà.
Essendo il testo altamente specializzato, consigliamo comunque lo studio di articoli scientifici di riferimento (vedi ad es. gli abstract sulla HIT e sulle IVIG nelle note) e la discussione con il proprio medico di fiducia. Per completezza, accludiamo nelle note anche il testo originale inglese delle FAQ controllato il 27-03-2021.
 
(Link controllato il  27-03-2021)
 

I vaccini sono vitali per controllare l'attuale pandemia COVID-19 causata dalla SARS-CoV-2. Tuttavia, a seguito di una vaccinazione diffusa utilizzando un vettore adenovirale ricombinante che codifica l'antigene della proteina spike di SARS-CoV-2 (AZD1222, AstraZeneca), sono emerse segnalazioni di alcuni destinatari del vaccino che hanno sviluppato insoliti eventi trombotici e trombocitopenia.

Il Prof. Dr. Andreas Greinacher della Università di Medicina di Greifswald ha indagato se questi destinatari potessero avere un disturbo protrombotico causato da anticorpi attivatori piastrinici diretti contro una proteina piastrinica, poiché è noto che un meccanismo simile  è causato dall'eparina e talvolta da altri fattori ambientali. Guidati dal gruppo di ricerca del Prof. Dr. Andreas Greinacher, Medicina Trasfusionale della Università di Medicina di Greifswald, i ricercatori dell'Università Medica di Vienna in Austria, della McMaster University in Canada, del Paul-Ehrlich-Institut tedesco (Istituto Federale per i Vaccini e le Biomedicine), e della Università di Medicina di Greifswald hanno studiato le caratteristiche cliniche e di laboratorio dei pazienti in Germania e Austria che hanno sviluppato trombosi venosa cerebrale e trombocitopenia dopo la vaccinazione AZD1222. Il gruppo di ricerca di Medicina Trasfusionale ha anche sviluppato un nuovo test di conferma specifico che permette la rilevazione di questi anticorpi. I pazienti sono risultati fortemente positivi per gli anticorpi antipiastrine con il test immunologico e fortemente positivi nel nuovo test funzionale sviluppato (test di attivazione piastrinica) in presenza di un cofattore recentemente identificato (ancora sotto embargo).
 
Il test permette una chiara differenziazione tra la nuova sindrome e la trombocitopenia indotta da eparina (HIT), reazione avversa da farmaco nota da lungo tempo. L'attivazione delle piastrine associata agli anticorpi da parte della vaccinazione AZD1222 è stata inibita dalle immunoglobuline endovenose, farmaco ampiamente disponibile e approvato.
 
Il gruppo di ricerca di Greifswald evidenzia la collaborazione unica di scienziati internazionali, medici e il Paul-Ehrlich-Institut (agenzia di regolamentazione tedesca), i medici curanti che hanno inviato campioni di sangue e i pazienti che hanno accettato di donare il loro sangue per la ricerca.
In un breve periodo di tempo, dal ricevimento dei primi campioni martedì 16 marzo 2021, a mezzogiorno, fino a venerdì 19 marzo 2021, il gruppo è stato in grado di:
  • identificare il meccanismo delle gravi complicazioni trombotiche indotte dalla vaccinazione SARS-CoV-2,
  • identificare un test di screening ampiamente disponibile (questo è già stato confermato dai ricercatori del Regno Unito)
  • sviluppare un test di conferma che sembra essere altamente sensibile e specifico (attenzione: il numero di campioni studiati è ancora limitato),
  • e identificare un trattamento che possa rapidamente disinnescare il catastrofico meccanismo protrombotico.
Come il lavoro del gruppo di ricerca ha dimostrato in passato, le immunoglobuline  per via endovenosa (IVIG) sono altamente efficaci nel trattamento della HIT catastrofica; e poiché le caratteristiche cliniche e di laboratorio della HIT assomigliano molto a quelle delle complicazioni associate al vaccino, è molto probabile che l'IVIG sarà anche un'importante opzione terapeutica (oltre al trattamento anticoagulante) per i pazienti. L'IVIG è approvata e disponibile nella maggior parte degli ospedali. La Facoltà di Medicina di Greifswald propone di chiamare questa sindrome VIPIT Virus/Vaccine Induced Prothrombotic Immune Thrombocytopenia.
 
 
FAQ sul trattamento
 
Informazioni generali:
 
Chi ha sviluppato il trattamento?
Ricercatori e medici tedeschi e austriaci hanno sviluppato il trattamento in stretta collaborazione con il Paul-Ehrlich-Institut tedesco (Istituto federale per i vaccini e la biomedicina).
 
Quali dati di ricerca sono stati utilizzati?
I campioni di sangue di quattro pazienti sono stati studiati intensamente. I campioni di sangue di altri tre pazienti sono stati studiati per confermare i risultati più importanti. Nuovi campioni, che vengono studiati, arrivano ogni giorno. I campioni studiati stanno migliorando le nostre scoperte e, finora, le stanno anche confermando.
 
Quanto era grande il gruppo di controlli negativi?
Il gruppo di controlli negativi alla University Medicine Greifswald comprendeva circa 300 persone vaccinate.
 
Questi risultati contraddicono i risultati dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA)?
No, non contraddicono i risultati dell'EMA. L'EMA ha ragione nell'affermare che non c'è accumulo di trombosi tipiche, come le trombosi delle vene delle gambe o le embolie polmonari. Nel complesso, le trombosi venose cerebrali (trombosi del seno) tra le persone vaccinate si verificano ancora in casi molto rari; tuttavia, si stanno verificando più frequentemente del previsto, data la dimensione della coorte vaccinata. Il gruppo di ricerca sta studiando i legami tra trombosi e vaccinazioni, anche se le trombosi si verificano solo in casi molto rari.
 
A cosa devono prestare attenzione le persone vaccinate?
Molte persone vaccinate sperimentano sintomi spiacevoli per 1-2 giorni dopo aver ricevuto la vaccinazione (tra l’altro, dolori alle articolazioni e agli arti e mal di testa). Poiché i vaccini funzionano stimolando il sistema immunitario a produrre una reazione, le persone vaccinate possono avere effetti collaterali, ciò però non significa che coloro che li stanno sperimentando  avranno automaticamente gravi complicazioni. Le complicazioni di solito si verificano solo dal quarto/quinto giorno dopo aver ricevuto la vaccinazione in poi.  Dopo 16 giorni, è meno probabile che si verifichino complicazioni gravi. Se gli effetti collaterali persistono per più di tre giorni, o se si ripresentano (specialmente nel caso di vertigini, mal di testa, diminuzione della vista, nausea/vomito, mancanza di respiro, dolore toracico acuto, dolore addominale acuto, o dolore acuto alle braccia o alle gambe), le persone interessate dovrebbero contattare un medico.
 
 
Meccanismo:
 
Che tipo di meccanismo causa le trombosi dopo le vaccinazioni?
Le trombosi sono causate dall'attivazione dei trombociti (piastrine). Di solito, le piastrine sigillano le lesioni vascolari (per esempio le ferite). In questo modo, le emorragie vengono fermate. Dopo la vaccinazione, le persone vaccinate sviluppano anticorpi. Questi anticorpi si legano poi alle piastrine e le attivano. Questo porta alla formazione di coaguli nel sangue; e questi coaguli potrebbero alla fine ostruire il vaso (trombosi). Allo stesso tempo, il numero di piastrine libere nel sangue diminuisce (la cosiddetta trombocitopenia).
 
Cosa causa lo sviluppo di questi anticorpi?
Al momento, questo non può essere chiaramente stabilito. Potremmo avere a che fare con un componente del vaccino o con una reazione eccessiva dell'organismo, oppure lo sviluppo di questi anticorpi potrebbe essere causato da una combinazione di questi due aspetti; al momento, si stanno facendo ulteriori ricerche su questo.
 
Come si identifica questo meccanismo?
Il gruppo di ricerca ha sviluppato un test di screening che può identificare se i pazienti che soffrono di trombosi e trombocitopenie hanno questi anticorpi.
NOTA BENE!: il test di screening può anche indicare un risultato positivo per altre cause. Se lo screening è negativo, le reazioni al vaccino sono improbabili. I risultati positivi devono essere confermati da un altro test (test di conferma), che è stato anche sviluppato dal gruppo.
 
È possibile eseguire un tale test in anticipo?
No, non è possibile eseguire un test profilattico.
 
Il test di screening deve essere confermato?
Sì, se lo screening è positivo, verrà eseguito un test di conferma.
 
Chi viene sottoposto al test?
Vengono testati i pazienti che manifestano sintomi clinici nella seconda settimana dopo aver ricevuto la vaccinazione.
 
 
Trattamento:
 
Il trattamento è disponibile in ogni ospedale?
Dovrebbe essere possibile applicare questo trattamento in ogni ospedale di medie dimensioni.
 
Come funziona il trattamento? 
Gli anticorpi sono costituiti da due componenti. Uno di essi identifica l'antigene, l'altro componente, il cosiddetto effettore, attiva le cellule immunitarie. Le cellule immunitarie si legano poi ai trombociti (piastrine). Il recettore può essere bloccato utilizzando immunoglobuline intravenose (IVIG). Per sopprimere il meccanismo, è necessario un grammo di immunoglobulina endovenosa per chilogrammo di peso corporeo al giorno per due giorni consecutivi.
 
 
Ulteriori informazioni
 
L'immunoglobulina endovenosa può essere usata come profilassi?
No.
 
Le donne sono più a rischio?
Quando si tratta di reazioni immunitarie, le donne sono colpite leggermente più spesso degli uomini. Si sta ancora studiando se gli estrogeni giochino un ruolo in questo rischio.
 
Quali test dovrebbero eseguire i medici?
Per ulteriori informazioni, si prega di consultare la dichiarazione aggiornata della Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) (Società tedesca per la trombosi e l'emostasi). 
 
Questo trattamento è adatto solo per le trombosi delle vene del seno?
No, se una trombosi, indipendentemente dalla sua localizzazione e la trombocitopenia si verificano dopo aver ricevuto la vaccinazione, si tratta probabilmente di questo meccanismo. Il trattamento dovrebbe funzionare, indipendentemente dalla posizione della trombosi.
 
Ci sono condizioni preesistenti in cui la vaccinazione non è consigliabile in base ai risultati?
 (Come la mutazione Fattore V di Leiden, malattie autoimmuni, allergie, sindrome da antifosfolipidi, malattia di von Willebrand, ecc.)
Finora, non ci sono prove che certe condizioni preesistenti siano associate ad un aumento del rischio di trombosi dopo aver ricevuto la vaccinazione. Le trombosi possono verificarsi anche in pazienti con COVID-19 grave. Questo significa che i benefici e i rischi della vaccinazione devono essere soppesati.
 
 

 

Informazioni aggiuntive:

L'Università di Greifswald fu inaugurata il 17 ottobre 1456. Con la fondazione dell'università il 17 ottobre 1456 fu istituita anche la facoltà di medicina.

Prof. Dr. med. Andreas Greinacher, specialista in medicina trasfusionale, capo del Dipartimento di medicina trasfusionale presso l'Istituto di Immunologia e Medicina Trasfusionale del Centro di Medicina Universitaria Greifswald, i suoi principali interessi scientifici sono le reazioni immunitarie indotte da farmaci, inoltre, diagnosi e terapia delle trombocitopenie e trombocitopatie immunomediate e congenite.
https://www2.medizin.uni-greifswald.de/transfus/index.php?id=352

 

Sokol J, Nehaj F, Chudej J, Mokáň M, Kubašková M, Péč MJ, Žolková J, Vadelová U, Galajda P, Staško J. Heparin induced thrombocytopenia and up to date options of treatment - review of literature. Vnitr Lek. 2020 Winter;66(8):39-46. English. PMID: 33740859.

Abstract: 
Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is a profoundly dangerous, potentially lethal, immunologically mediated adverse drug reaction to unfractionated heparin or, less commonly, to low-molecular weight heparin. Some patients with HIT develop serious thrombotic complications like limb ischemia and gangrene, while others may not develop such complications. Current laboratory diagnostic tools incur significant time delays before confirming HIT, therefore upon clinical suspicion, treatment of HIT should start immediately. In this review, the authors highlight heparin-induced thrombocytopenias risk factors, clinical presentation, pathophysiology, diagnostic principles, and treatment.
 
 
Galeotti C, Kaveri SV, Bayry J. IVIG-mediated effector functions in autoimmune and inflammatory diseases. Int Immunol. 2017 Dec 30;29(11):491-498. doi: 10.1093/intimm/dxx039. PMID: 28666326.
Intravenous immunoglobulin (IVIG) is a pooled preparation of normal IgG obtained from several thousand healthy donors. It is widely used in the immunotherapy of a large number of autoimmune and inflammatory diseases. The mechanisms of action of IVIG are complex and, as discussed in this review, experimental and clinical data provide an indicator that the therapeutic benefit of IVIG therapy is due to several mutually non-exclusive mechanisms affecting soluble mediators as well as cellular components of the immune system. These mechanisms depend on Fc and/or F(ab')2 fragments. A better understanding of the effector functions of IVIG should help in identification of biomarkers of responses to IVIG in autoimmune patients.
 
 

 

FAQs about the treatment

 

General Information:

Who developed the treatment?
Researchers and physicians from Germany and Austria have developed the treatment in close collaboration with the German Paul-Ehrlich-Institut (Federal Institute for Vaccines and Biomedicines).
 
Which research data has been used?
Blood samples from four patients have been studied intensively. Blood samples from three additional patients have been studied to confirm the most important findings. New samples, which are being studied, are arriving every day. The samples studied are improving our findings; and, so far, they are also confirming them.
 
How large was the group of negative controls?
The group of negative controls at University Medicine Greifswald comprised approximately 300 vaccinated people.
 
Do these results contradict the findings of the European Medicines Agency (EMA)?
No, they do not contradict the findings of the EMA. The EMA is right in stating that there is no accumulation of typical thromboses, such as leg vein thromboses or pulmonary embolisms. On the whole, cerebral vein thromboses (sinus thromboses) among vaccinated persons still occur in very rare cases; however, they are occurring more frequently than expected, given the size of the vaccinated cohort. The research group is studying the links between thromboses and vaccinations, even though thromboses merely occur in very rare cases.
 
To what should vaccinated persons pay attention?
Many vaccinated people are experiencing unpleasant symptoms for 1-2 days after receiving their vaccination (amongst other things, aching joints and limbs and headaches). Because vaccines work by triggering the body’s immune system to produce a reaction, vaccinated people can have side effects, however, they do not mean that those who are experiencing them will automatically experience severe complications. Complications usually only occur from the fourth/fifth day after receiving the vaccination onwards. After 16 days, severe complications are less likely to occur. If side effects persist for longer than three days, or if they reoccur (especially in the case of dizziness, headaches, visual impairment, nausea/vomiting, shortness of breath, acute chest pain, acute abdominal pain, or acute pain in the arms or legs), the persons affected should contact a physician.
 
 
Mechanism:
 
What kind of mechanism causes thromboses after vaccinations?
Thromboses are caused by the activation of thrombocytes (platelets). Usually, platelets seal vascular lesions (e.g. wounds). In this way, bleedings are stopped. After vaccination, the vaccinated persons develop antibodies. These antibodies then bind to the platelets and activate them. This leads to clots forming in the blood; and, these clots could eventually obstruct the vessel (thrombosis). At the same time, the number of free platelets in the blood decreases (so-called thrombocytopaenia).
 
What causes the development of these antibodies?
At the present moment, this cannot be clearly established. We could be dealing with a component of the vaccine or with an excessive reaction of the body, or the development of these antibodies could be caused by a combination of these two aspects; at the moment, further research is being done on this.
 
How do you identify this mechanism?
The research group developed a screening assay that can identify if patients suffering from thromboses and thrombocytopaenias have these antibodies.
CAUTIONARY NOTE! The screening assay can also indicate a positive result for other causes. If the screening is negative, vaccine reactions are unlikely. Positive results have to be confirmed by another test (confirmatory test), which has also been developed by the group.
 
Is it possible to perform such a test in advance?
No, it is not possible to perform a prophylactic test.
 
Does the screening assay need to be confirmed?
Yes, if the screening is positive, a confirmatory test will be performed
 
Who is being tested?
Patients who are experiencing clinical symptoms in the second week after receiving their vaccination are being tested.
 
 
Treatment:
 
Is the treatment available in every hospital?
It should be possible to apply this treatment in every medium-sized hospital.
 
How does the treatment work? 
The antibodies consist of two components. One of them identifies the antigen, the other component, the so-called effector activates immune cells. The immune cells then bind to the thrombocytes (platelets). The receptor can be blocked by using intravenous immunoglobulin (IVIg). To suppress the mechanism, one gram of intravenous immunoglobulin per kilogram of body weight per day for two consecutive days is needed.
 
 
Further Information
 
Can intravenous immunoglobulin be used prophylactically?
No.
 
Are women at a higher risk?
When it comes to immune reactions, women are affected slightly more often than men. Whether oestrogens play a role in this risk is still being studied.
 
Which tests should physicians perform?
 
Is this treatment only suitable for sinus vein thromboses?
No, if a thrombosis, regardless of where its location and thrombocytopaenia occur after receiving the vaccination, we are probably dealing with this mechanism. The treatment should work regardless of the location of the thrombosis.
 
Are there any pre-existing conditions in which cases vaccination is not advisable based on findings? (Such as Faktor V Leiden mutation, autoimmune diseases, allergies, antiphospholipid syndrome, von Willebrand disease, etc.)?
So far, there is no evidence of certain pre-existing conditions being associated with an increased risk of thrombosis after receiving the vaccination. Thromboses can also occur in patients with severe COVID-19. This means that the benefits and risks of the vaccination have to be weighed.